Astrogenesis in the murine dentate gyrus is a life-long and dynamic process.

Astrocytes are highly abundant in the mammalian brain, and their functions are of vital importance for all aspects of development, adaption, and aging of the central nervous system (CNS). Mounting evidence indicates the important contributions of astrocytes to a wide range of neuropathies. Still, our understanding of astrocyte development significantly lags behind that of other CNS cells. We here combine immunohistochemical approaches with genetic fate-mapping, behavioural paradigms, single-cell transcriptomics, and in vivo two-photon imaging, to comprehensively assess the generation and the proliferation of astrocytes in the dentate gyrus (DG) across the life span of a mouse. Astrogenesis in the DG is initiated by radial glia-like neural stem cells giving rise to locally dividing astrocytes that enlarge the astrocyte compartment in an outside-in-pattern. Also in the adult DG, the vast majority of astrogenesis is mediated through the proliferation of local astrocytes. Interestingly, locally dividing astrocytes were able to adapt their proliferation to environmental and behavioral stimuli revealing an unexpected plasticity. Our study establishes astrocytes as enduring plastic elements in DG circuits, implicating a vital contribution of astrocyte dynamics to hippocampal plasticity.

Effect of the Beta-amyloid peptide on microglia activation: ATP release / Efecto del péptido (R)-amiloide en la activación de la microglía: liberación de ATP

Previous studies have shown a key role of microglial cells in the neuroinflammatory processes associated with some neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease (AD). Microglia sense several types of diffusible molecules that regulate the multiple repertoire of microglial functions. Among them, extracellular nucleotides, acting on microglial P2 receptors, have central roles. In this sense, the ionotropic P2X7 receptor has gained recognition as a key regulator of microglial-mediated inflammatory responses. It is known that microglia releases ATP and other nucleotides to the extracellular medium. Although several mechanisms, such as release trough conexins or panexins, has been proposed, a vesicular origin for this released nucleotides, relying on the activity of the vesicular nucleotide transporter (VNUT), cannot be ruled out. In this work we evaluated whether the expression of VNUT and the P2X7 receptor, as well as the ATP release, could be modified in the reactive microglia. To achieve microglia activation we stimulated the cells with the lipopolysaccharide (LPS). Moreover, we analyzed the effect of the b-amyloid peptide b1-42, which is also able to activate the microglial cells, on the expression of VNUT and the ATP release in the microgli

Estudios previos han mostrado un papel clave de las células microgliales en los procesos neuroinflamatorios asociados con algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA). La microglía detecta varios tipos de moléculas difusibles que regulan el múltiple repertorio de funciones microgliales. Entre ellos, los nucleótidos extracelulares, actuando sobre los receptores P2 microgliales, llevan a cabo un papel central. En este sentido, el receptor P2X7 ionotrópico ha sido reconocido como un regulador clave de las respuestas inflamatorias mediadas por la microglia. Se sabe que la microglía libera ATP y otros nucleótidos al medio extracelular. Aunque se han propuesto varios mecanismos, tales como la liberación a través de conexinas o panexinas, no se puede descartar un origen vesicular para estos nucleótidos liberados, basándose en la actividad del transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). En este trabajo hemos analizado si la expresión de VNUT y el receptor P2X7, así como la liberación de ATP, podrían modificarse en la microglía reactiva. Para lograr la activación de la microglía estimulamos las células con el lipopolisacárido (LPS). Además, analizamos el efecto del péptido (R)1-amiloide, (R)1-42, que puede activar también las células microgliales, sobre la expresión de VNUT y la liberación de ATP en la microglía

El transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). Relevancia en tejidos neurales y neuroendocrinos. Nuevas perspectivas farmacológicas / The nucleotide vesicular transporter (VNUT). Relevance in neural and neuroendocrine tissues. New pharmacological perspectives

El almacenamiento vesicular de los neurotransmisores, que permite su subsecuente liberación exocitótica, es un proceso esencial para la transmisión química en neuronas y células endocrinas. La acumulación de los neurotransmisores en vesículas de secreción se lleva a cabo por medio de transportadores vesiculares, que utilizan el gradiente electroquímico de protones generado por una ATPasa vacuolar como fuerza impulsora del transporte. El ATP, así como otros nucleótidos y dinucleótidos, son importantes moléculas señalizadoras que intervienen en una gran variedad de procesos biológicos. Aunque el transporte activo de nucleótidos se ha caracterizado desde el punto de vista bioquímico y farmacológico en una variedad de vesículas de secreción, la proteína responsable de esta acumulación vesicular permaneció durante mucho tiempo desconocida. En 2008, se demostró que SLC17A9, el último miembro identificado de la familia de transportadores SLC17, codifica el transportador vesicular de nucleótidos (VNUT). VNUT se expresa en una variedad de células que liberan ATP y ha mostrado ser capaz de transportar varios nucleótidos de manera dependiente del potencial de membrana vesicular. Ratones deficientes en VNUT pierden la capacidad de almacenar y liberar ATP de neuronas y células neuroendocrinas, lo que resulta en un bloqueo de la transmisión química purinérgica. En esta revisión se pretende resumir los estudios llevados a cabo hasta la fecha sobre VNUT y analizar la relevancia del transporte vesicular de nucleótidos en distintos tipos celulares y tejidos. Asimismo, se discute el posible uso de inhibidores de VNUT, así como de ARNs de interferencia que reduzcan su expresión, con fines terapéuticos

Vesicular storage of neurotransmitters, which allows their subsequent exocytotic release, is essential for chemical transmission in neurons and endocrine cells. Neurotransmitter uptake to secretory vesicles is carried out by vesicular transporters, which use the electrochemical gradient of protons generated by a vacuolar proton-ATPase as transport driving force. ATP and other nucleotides and dinucleotides are relevant signaling molecules that participate in a variety of biological process. Although the active transport of nucleotides has been pharmacologically and biochemically characterized in a diversity of secretory vesicles, the protein responsible for such vesicular accumulation remained unidentified for some time. In 2008, SLC17A9, the last identified member of the SLC17 transporter family, was found to encode the vesicular nucleotide transporter (VNUT). VNUT is expressed in various ATP-secreting cells and is able to transport several nucleotides in a vesicular membrane potential- dependent fashion. VNUT knockout mice lack vesicular storage and release of ATP from neurons and neuroendocrine cells, resulting in blockage of the purinergic chemical transmission. This review summarizes the current studies on VNUT and analyzes the relevance of vesicular nucleotide transport in different cells types and tissues. The possible use of VNUT inhibitors and interference RNA to reduce VNUT gene expression for therapeutic purposes is also discussed